酶促法拆分布洛芬酯类及高分子前药合成
酶促催化法具有条件温和、专一性强、催化效率高、环境友好等优点。2-芳基丙酸类药物是一类重要的非甾体抗炎药，研究表明，其异构体具有不同的药理活性，且主要取决于(S)-构型。因此用酶促拆分得到光学纯的光学纯的单一对映体，对提高药效，减少毒副作用具有重要意义。
论文首先以酯酸汞/浓硫酸为催化剂，以酯酸乙烯酯为酞基供体，合成了3种2-芳基丙酸类药物乙烯酯(酮洛芬乙烯酯、布洛芬乙烯酯和萘普生乙烯酯);又以二氯亚飒为酞化试剂制备了布洛芬酞氯，再与不同的醇和酯反应，合成了5种布洛芬的酯类衍生物(布洛芬甲酯、乙酯、丁酯、三氟乙醇酯和N-布洛芬乙基酯-和N-布洛芬乙基-3-胺基丙酸甲酯)。
以布洛芬甲酯为底物，对酶促水解的拆分反应条件进行了考察，并对酶源、反应溶剂、温度等条件进行了优化。发现在25℃下，褶皱假丝酵母菌脂肪酶(CRL)催化的异辛烷一水混合溶剂(( 1:1 ,v/v)具有对映体选择性(E~145 )，假丝酵母菌脂肪酶(L-AY30)催化的异辛烷一水混合溶剂( 1:9,v/v)可得对映体过量值(eep>98% )。以布洛芬乙烯酯为研究对象，考察不同溶剂体系中CRL催化布洛芬乙烯酯水解的立体选择性，结果显示在实验温度范围内(10~5 0℃ )，三种单一溶剂体系中的Eyring曲线呈线性，且均体现为S选择性;而在混合溶剂体系中Eyring曲线呈非线性，并观察到不同的消旋温度(Tr)和转变温度(Tinv )，而溶质一溶剂簇的理论模型的引入可对该现象做合理的解释。
论文通过酶促法实现了N-布洛芬乙基酯-N-羟乙基-3-胺基丙酸甲酯和。一己内酯共聚，制备得到了含布洛芬的高分子前药。结果表明Novozym 435酶和枯草杆菌蛋白酶的二步联用可有效地催化N-布洛芬乙基酯一不轻乙基一3-胺基丙酸甲酯和ε-己内酯的开环聚合反应，所得的聚合物经过IR, 'H NMR, GPC等表征其结构。
酶催化的化学反应因其高效、专一、环境友好等诸多特点在许多领域得到了广泛应用，而酶促选择性与催化多功能性的调控研究也成为令人感兴趣的重要课题，并在药物化学、食品化工、天然产物修饰以及生物新材料合成等各类研究中起着越来越重要的作用。
药物的生物活性与它和生物体内大分子的手性匹配性有很重要的关系，对手性药物而言，两个对映体并非具有相同的药效，甚至其中一种还具有毒副作用。因此对手性药物进行拆分，得到光学纯度很高的单一对映体药物或药物中间体具有重要意义。利用生物酶对手性药物的对映体选择性和底物专一性，不对称合成手性药物及对外消旋体进行拆分，己成为手性合成研究的一个热门领域。
酶促立体选择性反应中的消旋温度(Tr)和转变温度(Tinv)是热力学分析法Eyring曲线上两个特殊的温度点，反映了酶促过程中酶、底物、溶剂这三者间的变化过程。通过消旋温度和转变温度来判断及推测酶促反应的立体选择性及其变化趋势对调控立体选择性有积极意义。
传统临床上广泛应用的药物大多为小分子药物，但是小分子药物往往具有选择性有限，半衰期短，生物利用率较低等局限，在很大程度上限制了临床治疗效果新型的高分子药物可以通过单体结构的选择或共聚物组份的变化来改善药物的活性或减少毒性，同时还具备可制备靶向性和缓释性等特点。此外，高分子药物具有长效与贮藏效应的优点，与人体组织有一定相容性，可延长药物在人体内的作用时间。因此，在过去的三四十年中，人们一直致力于通过生物化学方法对药物进行有选择性地结构修饰，制备可聚合的药物单体，通过高分子药物传送体系来改善或克服小分子药物的治疗局限性，减少副作用，增加生物可利用度。
本论文以“酶促拆分及制备高分子前药”作为研究课题，主要研究了布洛芬酯类的酶促水解拆分反应，详细考察不同溶剂、溶剂含水量、反应温度和底物结构等因素的影响，并进一步探讨了热力学现象;通过酶促方法，将含布洛芬的药物单体和。ε-己内酯共聚获得新型结构的高分子前药。
-芳基丙酸类手性药物的酶促反应
手性是自然界的本质属性之一，作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征。因此分子的不对称性在生命活动过程中起到重要作用，很多药物的生物活性是通过与大分之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。同一种药物的不同对映体通常具有不同的药效，甚至其中的一种还会具有毒副作用。因此药物手性的临床意义越来越引起了人们的关注，世界上开发新药中约有1/3是手性药物。利用酶对手性药物对映体选择性和底物专一性，不对称合成手性药物及对外消旋体进行拆分，得到光学纯的单一对映体药物或药物中间体，己成为当今酶促反应研究的一大热点。
非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)是全球用量大的一类药物。该药具有抗炎、止痛和解热作用，临床上用于减轻或控制由炎症引起的症状和体征，如痛经、急慢性附件炎、盆腔炎所致的腰腹部疼痛、术后疼痛、关节或软组织的疼痛。2-芳基丙酸类药物(或称为洛芬类药物)(profens)是非昌体抗炎药中一类非常重要的手性药物。包括布洛芬(C ibuprofen ) ,蔡普生(naproxen),酮洛芬(ketoprofen )、氟比洛芬(flurbiprofen )、非诺洛芬(fenoprofen)及阿利洛芬(Atliprofen)等二十余种。(结构式见图2.1)，其中酮洛芬、布洛芬和蔡普生的三种手性药物的商业应用广泛。该类药物的结构特征是在拨基的a位上有一个手性碳原子，因此存在一对手性对映体，对两个对映体相对活性的大量药理研究结果显示:(必一异构体具有明显较高的临床效果。
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